こんにちは。兵庫県川西市議会議員の長田たくや（ながたく）です。
新薬が次々と承認されていますね。無駄に高い認知症の薬やワクチンなどに対して、私はすごく批判的なスタンスですが、科学としての新薬にはとても興味深く感じています。今回、片頭痛に関して、画期的な薬が承認されました。お～、そうなんや！と感じていただけるように記事を書きました。

■ 片頭痛の謎
私が新卒で製薬会社に入社し、初めて携わったのが「片頭痛」のお薬です。片頭痛は身近な病気ですが、実は未だによく分かっていません。

当初より、血管の拡張が原因ではないかと考えられていましたが、そうでないパターンで痛みも生じており、矛盾が生じていました。現在では、三叉神経と血管の収縮・拡張の急激な変化が、炎症を起こして、痛みを発生させているのではないかと考えられています。

この”何らかの刺激”部分がいまだにブラックボックスでしたが、徐々に解明されつつあるようです。
参照：大きな進歩！片頭痛における前兆から頭痛発作までのメカニズムが解明された

2000年頃に、片頭痛の特効薬である「トリプタン製剤」が承認されました。解熱鎮痛薬（イブなど）を飲むよりも効果的でした。トリプタン製剤の開発当初は、血管収縮がメインと考えられていました。その後、血管の急激な変化を事前に抑えることで痛みを抑えると考えられるようになり、同時に、三叉神経にも抑制的に働くことがわかってきたのです。

トリプタン製剤という特効薬は、当初意図したメカニズムとは、少し異なる形で効果を発揮していた医薬品です。このように、科学の世界では、当初言われたことと違ってきたということが少なくありません。だからmRNAワクチンも…。

片頭痛は軽く見られがちな病気ですが、想像していただければと思います。かき氷を一気食いした後のあの痛み。食べるのを中断して、「ぅうう～」って唸るくらい痛いし、しばらく何もできませんよね。これにも「三叉神経」が関わっています（アイスクリーム頭痛）。

片頭痛は、あの痛みが急にやってきて、かつ4～72時間継続するという病気なのです。しんどいでしょ？

■ CGRPとは
片頭痛の薬には、「予防薬」と「急性期治療薬」の2カテゴリがあります。

急性期治療薬は痛みが出たときに服用するお薬で、特効薬であるトリプタン製剤もこちらに入ります。一方、予防薬は、常時服用することで、片頭痛の発生回数を抑えるお薬です。

血管拡張説が主流だったので、それを抑えるカルシウム拮抗薬「ミグシス®」しかありませんでした。近年、三叉神経を含む仮説が主流となり、その神経末端から分泌される物質、CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）が着目されました。今日のメイン物質です。

私が新卒だったのは、2007年ですから、その当時では、学術的に片頭痛にはCGRPという神経物質が関わっていると言った程度しか認知されていませんでした。ましてやどう抑えるかもよくわからなかったのです。

■ CGRPを抑える医薬品
日本で初めてCGRPに対する薬ができたのが2021年。エムガルティ®（ガルカネズマブ）です。

～マブというのは、抗体医薬品を意味します。ややこしい話ですが、CGRPは、アミノ酸が37個つながった物質（ペプチド）です。それが血管側の受容体に結合して反応するのですが、分子量が大きいペプチドだけに反応メカニズムがややこしく、そのため、ペプチドを凌駕する大きさの”抗体”で対処するほかありませんでした。

それでもエムガルティ®が発売された時には、「お～！ついにCGRPがターゲットになったのか」と驚きました。その後、続けてアジョビ®（フレマネズマブ）や、受容体をターゲットにしたアイモビーグ®（エレヌマブ）が販売されました。

ただ、これらはすべて抗体医薬品のため注射剤になります。月1回投与とはいえ、邪魔くさい！しかも1本4万円くらいします。高い！

■ ついに内服薬が登場した
11月に発表された新薬一覧で、このCGRPを抑える経口投与薬、ナルティーク®（リメゲパント）が見つけました。ペプチドが受容体に結合するメカニズムを研究して、経口投与が可能な小さな分子量で抑えることに成功したのです。これはすごいなと感じました。

構造式をみたら、なんとなく1日1回かなと思いましたが、この薬は、隔日服用で効果を示すことができます。

そして、もう一つの特徴が「予防薬」であり、「急性期治療薬」でもある点です。痛みが起きた時に服用することが可能となっています。先に紹介したトリプタン製剤でも、メカニズム的には予防効果はあるのですが、すぐに体内から消失しまうため製剤的に不可能でした。

このデュアルで使用できるのは、この薬剤が初めてです。

この系統の薬が飲み薬で対処できるならば、おそらく点鼻薬も出るだろうと予想しましたが、なんと現在治験中でした。
参照：片頭痛治療薬ザベゲパント点鼻薬、健康成人で安全性と薬物動態を確認

ただし！やっぱり画期的な医薬品には、インセンティブがつくよう薬価が上乗せ設定となっており、なんと1錠で約3,000円します。×15日だと、4万5,000円…。それなりの負担にはなりますね。しかも、ファイザー製なのよね＞＜

■ 間接的なアプローチ
エムガルティ®の登場後、別角度からCGRPを抑える医薬品が登場していました。レイボー®（ラスミジタン）と言います。

こちらはトリプタン製剤とよく似ているのですが、血管の方には結合せず、神経に特化して結合するお薬です。
セロトニンという神経物質は、5HT受容体に結合します。
脳血管→5-HT1BとD
三叉神経→5-HT1F
という受け手側のタイプが微妙に異なっています（サブタイプと呼ぶ）。

トリプタン製剤は、当初、5-HT1B/D受容体作動薬として、鳴り物入りで販売されました。のちに、実は三叉神経（5-HT1F）にも作用していることがわかったのです。じゃあ、三叉神経側だけを抑えたら、血管に障害を持っている方でも安全に使えるんじゃね？と開発されたのがレイボー®なのです。

構造式を比べてみると、トリプタン製剤（イミグラン®）とレイボー®（ラスミジタン）では、あまり似ていません。
マニアックな話ですが、セロトニンという物質には、インドール骨格という特徴的な構造があります（下図参照）。これをベースに、トリプタン製剤は開発されたので、同じ骨格がしっかりと継承されています。

一方、レイボーは、構造式だけで見ますと、別のセロトニン受容体（5-HT4）作動薬で、胃腸薬であるモサプリドに類似しています。と思って、少し調べてみたら、モサプリドにもCGRPに関連した影響が少しあるようですね。

レイボーは、半減期が短いのですが、構造式にはフッ素Fが３つも入っています。構造式だけみたら、丸１日効果がありそうなのですが、これは脂溶性を高めて脳内への移行を高めるためだそうです。一方、排出系のタンパク質に補足されやすいようで、すぐに追い出されてしまうそうです。難しいですね。

だからレイボーは予防薬ではなく、急性期治療薬しか使えません。だからなのか、薬価も非常に安いのです（300～500円/錠）。先ほど紹介したCGRPの薬に比べれば非常に安い。これはイミグラン®などのトリプタン製剤を比較対象にして、薬価が決められたものと推測されます。

■ まとめ
はじめは脳血管が拡張するから痛みが出ると考えられていた
↓
血管収縮薬（エルゴタミン製剤）や解熱鎮痛薬（ロキソニンとか）が使用
↓
より脳血管に特化したトリプタン製剤が登場
↓
三叉神経とCGRPの関りが分かってきた
↓
CGRPの研究と医薬品開発が進む
↓
抗体医薬品で、CGRPを力技で抑えこむことに成功
↓
セロトニンを介したCGRPの医薬品が登場
↓
低分子量の経口CGRP医薬品登場
予防薬と急性期治療薬の両刀使い

いやいや、構造式とか見てたら、色々調べてしまって、長くなってしまいました＾＾；
CGRP、なかなか難しいです。医薬品開発が進むのは結構なことですが、薬価が高いですね。トリプタン製剤では対処できない、ひどい頭痛の方だけに絞って処方してほしいですね。

最後までお読みいただき、ありがとうございました。
素敵な1日でありますように。
ご意見・ご感想はこちらまで↓
takuya_nagata_1026@yahoo.co.jp
•━━━━━━• ∙ʚ🐤ɞ∙ •━━━━━━•
各種SNSもフォローを宜しくお願いします。
エックス（旧ツイッター）
Facebook
インスタグラム
LINEオープンチャット（ニックネームで参加可能）
•━━━━━━• ∙ʚ🐤ɞ∙ •━━━━━━•