こんにちは。兵庫県川西市議会議員の長田たくや（ながたく）です。
今日はちょっとした医学のお話です。インスリン抵抗性って聞いたことありますか？

インスリンはよく知られていますね。そう、血糖値を下げる物質（ホルモン）です。
正確に言えば、「血中のブドウ糖（グルコース）を細胞の中に取り込ませる役割」です。

■ インスリン抵抗性
これは文字通り、インスリンに対する感受性が下がることを「インスリン抵抗性」と呼びます。感受性が低いので、もっとインスリンを増やさないと血糖値を下げられないよ！と、体がさらに頑張ることになります。つまり、インスリンを分泌する膵臓（ランゲルハンス島β細胞）が疲弊してくるのです。

膵臓が疲れてしまって、インスリンが出せなくなれば血糖値がぐんぐん上昇していき、しまいに尿と一緒に出てきてしまう。これが糖尿病の典型的な病態です。

インスリンの伝達を邪魔するのが、『TNF-α』という物質です。

■ TNF-α
TNF-αがどこから出ているのかと言いますと、それは脂肪細胞なのです。脂肪には皮下脂肪と内臓脂肪があり、それぞれ性質が異なります。そのうち「内臓脂肪」がやっかい者で、マクロファージが集まり、TNF-αを産生するのです。

逆に、皮下脂肪からは「アディポネクチン」を多く分泌しています。抗炎症・抗動脈硬化・インスリン感受性改善などの作用を持つ、良い役割があります。つまり、同じ脂肪細胞でも体への影響が全然違います。

■ 改善薬：ピオグリタゾン
このインスリン抵抗性を改善する薬剤として有名なのが「アクトス®（ピオグリタゾン）」です。効き方が少しややこしいので、図をもって説明します。
通常、インスリンが細胞に作用すると、IRS1という因子がリン酸化されます。するとシグナルが伝わっていき、最終的にGLUT-4にたどりつき、糖を細胞に取り込みます。TNF-αは、このIRS1のリン酸化を邪魔しているのです。

アクトス®（ピオグリタゾン）は、細胞の核内にあるタンパク質（PPARγ）に作用して、IRS1の正常群と同程度に回復することが確認されました。

肥満マウスにインスリンを作用させると、IRS1がリン酸化されにくかったそうです。そこで、ピオグリタゾンを投与すると、正常と同程度まで回復することがわかりました。

■ しかし、あまり人気がない
インスリン抵抗性を改善するということで、メカニズム的には非常に優れているように感じますね。実際に期待もされていました。しかし、このアクトス®というお薬、今ではそこまでの人気ではありません。それは「心不全のリスク」が報告されたからです。
原因は主作用メカニズムであるPPARγに関係しており、それを回避することも難しいときたわけです。

アクトス®は「チアゾリジン系薬剤」と呼ばれていますが、日本では人気もなく1剤だけしか存在してません。売れ筋の医薬品は、構造を少し変えたような医薬品がわんさか出てくるのがセオリーです。

というわけで、昨今の糖尿病薬は、DPP-4阻害薬やSGLT2阻害薬といったものが主流となっています。
それ以前に、まずは内臓脂肪を減らすことが先決ですね。

シグナル伝達の話になると、医薬品の説明は非常にややこしくなりますね。
でも、「へぇ、こんな薬があるんだ」と思っていただければ幸いです。

最後までお読みいただき、ありがとうございました。
素敵な1日でありますように。
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